Durante muchos años, los productos naturales y sus derivados han destacado como una valiosa fuente de potenciales agentes terapéuticos. Las plantas, en particular, han sido una inspiración muy importante para la creación de nuevos medicamentos, y los derivados de plantas han tenido un impacto significativo en la salud y el bienestar humanos. Una de las principales ventajas de utilizar medicamentos derivados de plantas es que son relativamente más seguros que las alternativas sintéticas lo que los hace más asequibles y beneficiosos desde el punto de vista terapéutico.
Alcaloides
En las últimas tres décadas, ha habido un avance significativo en el proceso de investigación y desarrollo de medicamentos a partir de productos naturales. Uno de los grupos más destacados dentro de éstos es el de los alcaloides, que han sido conocidos y utilizados en diversas partes del mundo desde hace más de 4,000 años. Durante el siglo XIX, un hito importante en este campo se alcanzó gracias a Friedrich Serturner, quien logró aislar la morfina. Este éxito allanó el camino para el posterior aislamiento y descubrimiento de compuestos individuales por parte de varios científicos europeos, entre los que se encuentran la xantina (1817), estricnina (1818), atropina (1819), quinina (1820) y cafeína (1820).
Los alcaloides son compuestos químicos presentes en bacterias, hongos, plantas y animales, y destacan por su diversidad y relevancia terapéutica. Estos alcaloides tienen la propiedad de formar sales con ácidos minerales u orgánicos, generalmente solubles en agua y alcoholes diluidos.
Estos compuestos desempeñan un papel crucial en la protección de las plantas contra herbívoros y patógenos, y aproximadamente el 20% de las especies de plantas los contienen. A pesar de su toxicidad en grandes cantidades, muchos alcaloides tienen efectos terapéuticos significativos en dosis pequeñas y se han utilizado en la medicina durante siglos. Afectan principalmente el sistema nervioso humano, influenciando la acción de neurotransmisores como la acetilcolina, la epinefrina, la noradrenalina, el ácido gamma-aminobutírico, la dopamina y la serotonina. Además, algunos alcaloides se utilizan como antisépticos debido a su actividad antibiótica.
Reacción de Pictet-Spengler
Una de las reacciones clave en la síntesis de alcaloides es la reacción de Pictet-Spengler, una transformación química elegante y esencial.
La reacción de Pictet-Spengler (PS) fue descubierta por Amè Pictet y Théophile Spengler -de ahí su nombre- en 1911. Es una reacción de ciclación utilizada para sintetizar alcaloides mediante la condensación de un compuesto aromático con una amina, en presencia de un agente deshidratante y un catalizador ácido. Esta reacción conduce a la formación de un nuevo anillo heterocíclico, que es una característica común en la estructura de muchos alcaloides naturales. La reacción de PS tiene aplicaciones en la síntesis de compuestos orgánicos de interés farmacéutico y en la química de productos naturales.
Figura 1. Esquema de un ejemplo de la reacción tradicional de Pictet-Spengler tradicional para la síntesis de tetrahidroisoquinolinas (THIQ). Imagen extraída de ThermoFischer Scientific.
Variaciones de la reacción de Pictet-Spengler
Con el paso del tiempo, se ha investigado a fondo la reacción, y Magnus aplicó la reacción de PS para construir un fragmento tricíclico de benzodiazepina utilizando 5-fluoroindoles, que posteriormente se convirtió en un inhibidor de GSK-3. Hooker, por su parte, la aprovechó para marcar fármacos con carbono-11 y así estudiar su farmacocinética mediante imágenes de PET. La incorporación de anillos adicionales en poliheterociclos con esqueletos de THIQ y tetrahidro-β-carbolinas (THBC) produjo reacciones alternativas, como la variante redox de la PS propuesta por Seidel. Además, se exploraron métodos de síntesis enantioselectiva con buenos resultados.
Entre 2011 y 2015, se llevaron a cabo diversas investigaciones sobre reacciones derivadas de PS. Estas reacciones permitieron crear diferentes tipos de compuestos, como THIQ y THBC, que resultaron tener diversas actividades biológicas, como bloquear enzimas o revertir la resistencia de ciertos fármacos. En estas investigaciones, se utilizaron sustancias catalizadoras especiales, algunas de las cuales eran quirales, y se emplearon diferentes tipos de ácidos en las reacciones como TFA o HCl. Además, se demostró que las reacciones de PS son útiles para crear compuestos importantes en la síntesis de heterociclos biológicamente relevantes.
Síntesis de Alcaloides
Uno de los ejemplos más conocidos de la utilidad de la reacción de PS, es la síntesis de la morfina y la codeína. La morfina es un potente analgésico utilizado en el dolor severo, mientras que la codeína se utiliza comúnmente como analgésico y supresor de la tos. Ambos alcaloides se derivan de la papaverina, una sustancia natural que se encuentra en el opio de la amapola. La reacción de PS desempeña un papel esencial en la conversión de la papaverina en morfina y codeína, permitiendo su producción a gran escala y contribuyendo significativamente al ámbito de la medicina y la salud.
Figura 2. Compuestos derivados de la papaverina. Imagen realizada con Chemdraw.
Otro de los ejemplos más conocidos es la síntesis de la quinina. Es un alcaloide que se encuentra en la corteza del árbol de la quina y se ha utilizado históricamente para tratar la malaria. La reacción de PS se utiliza en la síntesis de quinina sintética, que ha sido importante en la producción de medicamentos antimaláricos. La quinina se origina a partir de la estrictosidina, que también sirve como precursora de otros alcaloides pertenecientes a la familia de los indoles monoterpenoides. Podemos también destacar la Ajmalina (antiarrítmico), la estrictina (bloqueador de los receptores de glicina) y la reserpina (hipertensión).
Figura 3. Compuestos alcaloides derivados de la estrictosidina. Imagen realizada con Chemdraw.
Conclusión
La reacción de Pictet-Spengler ha sido un avance fundamental en la síntesis de alcaloides, permitiendo la creación de anillos heterocíclicos esenciales en la estructura de muchos alcaloides naturales y compuestos farmacéuticos. A lo largo de los años, se han desarrollado variaciones de la PS y métodos de síntesis más complejos, ampliando aún más las posibilidades de aplicaciones biológicas.
Bibliografía
- Roy A. IJPB. 2017;3(2): 1–9.
- Bribi N. Asian Journal of Botany. 2018;1:1-6.
- Stöckigt J et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011;50:8538 – 8564.
- Calcaterra A et al. Molecules. 2020;25(2):414.
- Espinosa Bosch M et al. J Pharm Biomed Anal. 2007;43:799–815.
Este artículo ha sido redactado por el equipo de Microbacterium.es de forma exclusiva para Foro Química y Sociedad. Artículo redactado por Vanesa Redondo y editado por Equipo de Microbacterium, que forma parte de Grupo Pro junto con otras marcas como sharescience.es
Artículos recomendados:
- https://microbacterium.es/las-plantas-invasoras-un-enemigo-poco-conocido
- https://microbacterium.es/las-plantas-y-el-agua-aprendiendo-a-convivir
- https://microbacterium.es/las-plantas-se-mueven
