Al leer “platino”, ¿qué es lo primero que se te viene a la mente? Seguro que piensas en un metal que se puede emplear en joyería, decoración o en el ámbito eléctrico y electrónico. No obstante, este metal tiene muchos más usos y aplicaciones.
El platino es un elemento tan versátil que, desde hace algo más de medio siglo, se utiliza ampliamente en oncología para el tratamiento de multitud de tumores. De hecho, su éxito es tan grande que, este metal puede formar parte de los fármacos que se emplean en el tratamiento de más del 80% de los tumores.
Propiedades del platino
Antes de seguir, es importante conocer y entender las principales características del platino (Pt) dentro del ámbito químico y farmacológico. Este elemento ocupa la posición 78 en la tabla periódica y sus valencias son +2 y +4, lo que va a repercutir en su reactividad. Los fármacos de platino con valencia +4 son, en general, más inertes y menos potentes que aquellos cuya valencia es +2. Por ello, en el diseño de nuevos tratamientos antitumorales a base de platino, se pretenden incorporar diferentes estructuras adicionales para mejorar su índice terapéutico.
Cisplatino y fármacos sucesivos
El cisplatino, se ha descubierto en el año 1965 y fue el primer fármaco antitumoral con platino dentro de su estructura molecular. Este acontecimiento ha permitido el diseño de otros agentes antitumorales como el oxaliplatino y el carboplatino, ocupando la primera o segunda línea en el tratamiento de multitud de cánceres, entre ellos, el cáncer de mama, pulmón, colorrectal, próstata o estómago.
Figura 1. Estructural molecular del cisplatino.
No obstante, estos antitumorales convencionales a base de platino, presentan algunas desventajas como, por ejemplo, una baja estabilidad in vivo, numerosos efectos secundarios y una resistencia adquirida habitual, frente a diversos tumores.
Por ello, con el objetivo de solventar todas las desventajas que presentan los compuestos de platino tradicionales, se han desarrollado métodos complementarios como la electrocatálisis, la fotocatálisis, la nanoencapsulación, la terapia inmunocombinada y la terapia dirigida a las mitocondrias y a las células madre.
Electrocatálisis y fotocatálisis
Estos métodos están basados en la activación farmacológica de profármacos de platino mediante una transferencia de electrones. El empleo de profármacos favorece una mayor tasa de absorción y una mayor disponibilidad de estas moléculas dentro de las células tumorales. Por tanto, habrá una mayor citotoxicidad tras su activación, mediante la catálisis correspondiente.
Figura 2. Tres ejemplos de moléculas farmacológicamente inactivas de Platino (IV) reducidas a moléculas clínicamente activas de Platino (II) mediante electrocatálisis y fotocatálisis. Fuente: Su S et al. 2022. Reproducido con licencia Creative Commons. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Nanoencapsulación
Este procedimiento consiste en introducir dentro de un recubrimiento inerte un fármaco, con el objetivo de aumentar su disponibilidad en las células tumorales. Se ha empleado con éxito con el fenantriplatino, puesto que, se une fácilmente a las proteínas plasmáticas, provocando su eliminación sistémica rápidamente y limitando su acción antitumoral.
Figura 3. Fenantriplatino farmacológicamente activo (primera molécula) y fenatriplatino encapsulado (segunda molécula). Fuente: Su S et al. 2022. Reproducido con licencia Creative Commons. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Terapia inmunocombinada
Las células tumorales tienen la capacidad de reducir la eficacia del sistema inmune desarrollando un microambiente tumoral que favorece su crecimiento y proliferación. No obstante, algunos fármacos derivados del platino promueven una activación efectiva del sistema inmune suprimiendo el desarrollo del tumor.
Para ello, se han diseñado unos fármacos específicos denominados Melatplatin que muestran una citotoxicidad considerable frente a células tumorales en el cáncer de mama. En su estructura se encuentra presente la melatonina, puesto que, favorece una disminución de los receptores de estrógeno y activa el sistema inmune, estimulando la proliferación de linfocitos, tras interactuar con los receptores de membrana de melatonina (MT1).
Figura 4. Compuestos resultantes de la combinación de análogos de platino y melatonina. Fuente: Su S et al. 2022. Reproducido con licencia Creative Commons. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Por otro lado, es posible mejorar la acción del sistema inmunológico mediante la reducción de la inflamación, especialmente, en el microambiente tumoral. Para ello, se ha diseñado una molécula constituida por un análogo de platino y un fármaco empleado en el tratamiento de reacciones antiinflamatorias y alérgicas, denominado trinostat. El fármaco resultante, se denomina triniplatino (TNT) y ha mostrado una acción citotóxica frente a células de cáncer de colon y pulmón.
Terapia dirigida a las mitocondrias
Las mitocondrias son orgánulos que intervienen en el metabolismo energético y en las funciones de señalización de las células. En los tumores, el funcionamiento de estos orgánulos es anómalo, lo que favorece el crecimiento, la proliferación, la adhesión y la migración de las células tumorales. Por tanto, la inhibición de la función mitocondrial tumoral puede destruir eficazmente estas células.
Además, las células tumorales requieren una mayor cantidad de glucosa, para obtener energía a partir de una ruta metabólica denominada glucólisis aeróbica. Su inhibición es una estrategia eficaz para la limitación del crecimiento del tumor y el tratamiento del cáncer. Moléculas como la lonidamina interrumpen el correcto funcionamiento de la glucólisis aeróbica, por tanto, se puede emplear para limitar la obtención de energía en las células tumorales junto a un compuesto de platino. La molécula resultante ha mostrado eficacia frente a células tumorales prostáticas.
Figura 5. Compuesto resultante de la unión de un análogo antitumoral de platino (color negro) y la lonidamina (color azul). Fuente: Su S et al. 2022. Reproducido con licencia Creative Commons. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Terapia dirigida a las células madre
Las células madre cancerosas se caracterizan por tener una alta capacidad de autorrenovación y un potencial de diferenciación aberrante, favoreciendo la recurrencia del tumor, la metástasis y la resistencia al tratamiento.
El ácido cinámico presenta propiedades antiinflamatorias e inhibe el crecimiento de las células madre tumorales. La adición de esta molécula a análogos de platino ha disminuido la resistencia al tratamiento en células madre tumorales del rabdomiosarcoma. Además, la anexión de oleato a esta estructura ha mejorado la respuesta a un subtipo agresivo de cáncer de mama que no responde adecuadamente a la quimioterapia estándar.
Figura 6. Profármaco resultante de la unión de ácido cinámico, oleato y un análogo de platino. Fuente: Su S et al. 2022. Reproducido con licencia Creative Commons. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Conclusión
Los fármacos antitumorales convencionales derivados del cisplatino, como el oxaliplatino y el carboplatino muestran una baja selectividad, biodisponibilidad y numerosos efectos secundarios. Por tanto, es necesario recurrir a la modificación de estas estructuras, mediante la adición de diversos ligando, la nanoencapsulación o la terapia dirigida, con el objetivo de aumentar su eficacia y reducir la resistencia adquirida por las células tumorales.
Además, es conveniente que los nuevos análogos del cisplatino actúen sobre el microambiente tumoral, favoreciendo una respuesta inmunitaria eficaz y específica.
Este artículo ha sido redactado por el equipo de Microbacterium.es de forma exclusiva para Foro Química y Sociedad. Artículo redactado por Daniel Vasile Popescu Radu y editado por Tatiana Suárez Rodríguez.
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Referencias bibliográficas
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