Investigadores del grupo de Química Orgánica y Médica de la Universitat Jaume I (OrgMedChem), coordinado por el profesor Florenci González Adelantado, están trabajando en el desarrollo de nuevas moléculas antivirales frente al SARS-CoV-2. Concretamente, el objetivo del proyecto es disponer de inhibidores de cisteína proteasas específicos para las proteasas del SARS-CoV-2 que sirvan como terapia innovadora contra la COVID-19.
El grupo OrgMedChem trabaja desde hace años en el desarrollo de inhibidores de cisteína proteasas que han resultado ser muy potentes in vitro contra cisteína proteasas parasitarias. En esta línea, se han identificado dos cisteína proteasas en el SARS-CoV-2 como dianas terapéuticas, por lo que se pretende adaptar la síntesis química de estos inhibidores ya desarrollados con el objetivo de preparar nuevas moléculas que sean más selectivas para las dianas del virus y con una farmacocinética (proceso por el que pasa un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo) adecuada para la COVID-19.
En una primera fase del proyecto, se ensayará in vitro con los inhibidores ya desarrollados por el grupo para observar su respuesta. A partir de estos resultados, se podrán sintetizar nuevos inhibidores de características similares, pero más específicos para el SARS-CoV-2 para que se puedan realizar los ensayos y emplear posteriormente como fármaco en caso de resultar efectivos.
Los inhibidores de proteasas han demostrado ser una herramienta válida para combatir los virus, como lo fue en el caso del SIDA. No obstante, las proteasas son muy diversas para cada tipo de virus, por lo que resulta necesario emplear inhibidores activos y selectivos para las proteasas propias del SARS-CoV-2, aumentando de esta manera la eficacia de la terapia.
Las dos proteasas del SARS-CoV-2 son del tipo cisteína proteasas, aunque son diferentes: la «3CLpro» es una proteasa tipo quimotripsina, mientras que la «PLpro» pertenece a la familia de la papaína. Muy recientemente, se ha publicado la estructura de rayos-X de la proteasa «3CLpro» del SARS-CoV-2 y también inhibidores de la misma que están en desarrollo. La propuesta del grupo de la Universitat Jaume I representa la puesta en marcha de inhibidores más específicos de la familia de la papaína (PLpro), la segunda proteasa del SARS-CoV-2.
Cabe destacar que el SARS-CoV-2 comparte un 82% de secuencia con el virus SARS-CoV y más de un 90% en algunos enzimas esenciales, por lo que se pueden establecer relaciones entre ambos. Numerosos trabajos muestran que los inhibidores de cisteína proteasas bloquean la replicación del virus SARS-CoV hasta el orden nanomolar y señalan que en el proceso de invasión viral podrían intervenir otras proteasas como las catepsinas B y L. En este sentido, el grupo OrgMedChem ha publicado y patentado moléculas pequeñas que actúan como inactivadores selectivos y potentes de cisteína proteasas de la familia de la papaína que se encuentran en protozoos causantes de enfermedades infecciosas y de las catepsinas humanas B y L.
Así, el proyecto «Inhibidores de cisteína proteasas contra el SARS-CoV-2» parte de los trabajos previos del grupo con inhibidores de cisteína proteasas como potenciales fármacos contra enfermedades infecciosas en las que se ha identificado una enzima de tipo cisteína proteasa perteneciente a la familia de la papaína. Estas enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tropicales infecciosas causadas por protozoos, pero también enfermedades causadas por virus. Concretamente, el grupo ha ensayado inhibidores contra los parásitos Trypanosomabrucei causantes de la tripanosomiasis africana humana, contra Trypanosomacruzi que causa la enfermedad de Chagas, o contra Plasmodiumfalciparum que causa malaria. Algunos inhibidores también se han probado contra la Leishmaniadonovanii, que causa kala-azar, también llamada leishmaniasis visceral.
Los nuevos inhibidores que se desarrollarán para las cisteína proteasas del SARS-CoV-2 se basarán en estos inhibidores ya desarrollados previamente y que resultaron ser muy activos, pero adaptados adecuadamente para aumentar la afinidad con las correspondientes enzimas. Además, las nuevas moléculas serán sometidas a estudios computacionales previos por el grupo del profesor Vicent Moliner de la UJI gracias a que se dispone de las estructuras de rayos X de la «3CLpro» y del a «PLpro» del SARS-COV-2 recién publicadas.
Artículos:
Antiprotozoal and cysteine proteases inhibitory activity of dipeptidyl enoates. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY. Num. 16. Vol. 26. pp. 4624-4634. 2018.
Dipeptidyl Nitroalkenes as Potent Reversible Inhibitors of Cysteine Proteases Rhodesain and Cruzain. ACS Medicinal Chemistry Letters. Num. 12. Vol. 7. pp. 1073-1076. 2016.
Synthetic studies on the preparation of alanyl epoxysulfones as cathepsin cysteine protease electrophilic traps. JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY. Num. 5. Vol. 80. pp. 7752-7756. 2015.
Dipeptidyl Enoates As Potent Rhodesain Inhibitors That Display a Dual Mode of Action. CHEMMEDCHEM. Num. 9. Vol. 10. pp. 1484-1487. 2015.
Dipeptidyl-a,b-epoxyesters as potent irreversible inhibitors of the cysteine proteases cruzain and rhodesain. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. Num. 24.Vol. 17. pp. 6697-6700. 2007.
